Oris postopka priprave zdravila ADC
Po zadnjih podatkih o svetovnem bremenu raka za leto 2020, ki jih je objavila Mednarodna agencija za raziskave raka (IARC) Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), je Kitajska postala prava »rakova država«.
Leta 2020 bo na svetu 19,29 milijona novih primerov raka, od tega bo 4,57 milijona novih bolnikov z rakom na Kitajskem, pri čemer bo 2,48 milijona moških in 2,09 milijona žensk, kar predstavlja 23,7 % svetovnega bremena raka, in število novih primerov raka močno presega število novih primerov raka v preostalem svetu. Leta 2020 je bilo prijavljenih 9,96 milijona smrti zaradi raka na svetu, od tega 300 milijona smrti na Kitajskem, pri čemer je bilo 1,82 milijona moških in 1,18 milijona žensk, kar predstavlja 30 % vseh smrti zaradi raka na svetu.
Na svetovni ravni naj bi se leta 2040 breme raka povečalo za 50 % v primerjavi z letom 2020, medtem ko bo število povsem novih primerov raka doseglo skoraj 30 milijonov zaradi naraščajočega staranja prebivalstva.
Glede na tako veliko število obolevnosti in umrljivosti je nujno potreben razvoj učinkovitih protitumorskih zdravil, ki lahko izboljšajo trenutno stopnjo zdravljenja tumorjev in podaljšajo preživetje bolnikov, kar je zdaj postalo eden glavnih ciljev svetovnih razvijalcev novih zdravil. V zadnjih desetletjih so raziskovalci zaradi nadzorovane zdravilne učinkovitosti in varnosti deležni vse večje pozornosti ciljnih terapij. Protitelesa, ki so naravno prisotna v imunskem sistemu telesa, in zdravila s protitelesi so seveda postala eno od raziskovalnih žarišč. Sodeč po svetovnem seznamu prodaje zdravil v zadnjih letih se protitelesno sklopljena zdravila izjemno hitro razvijajo in kažejo dobre tržne obete.
Zdravilo, vezano na protitelesa (ADC) je nova vrsta zelo učinkovitih biofarmacevtskih izdelkov, ki povezujejo protitelesa z biološko aktivnimi citotoksičnimi obremenitvami majhnih molekul prek povezovalnikov, kar je eden od razredov zdravil, ki se v zadnjih letih hitreje razvijajo v onkologiji, zdaj pa je postalo vroča smer v raziskavah in razvoju protitumorskih zdravil, ki odpira novo poglavje v zdravljenju tumorjev.
Med njimi lahko protitelesa prepoznajo tumorske antigene z visoko specifičnostjo in po intravenskem dajanju se zdravila porazdelijo v tumorska tkiva skozi krvni obtok in se vežejo na tumorske površinske antigene. Kompleksi ADC in antigenov so podvrženi endocitozi, pri čemer se internalizira citotoksična obremenitev majhnih molekul, ki jo prenesejo v tumorske celice, se prenesejo v lizosome, da se sprostijo v zelo učinkoviti in aktivni obliki, ki inducira apoptozo rakavih celic s poškodbo DNK ali zaviranjem sinteze mikrotubulov. Zaradi dvojne prednosti visoke ciljne usmerjenosti zdravil z monoklonskimi protitelesi in visoke aktivnosti citotoksičnosti v tumorskih tkivih lahko zdravila ADC učinkovito ubijejo in poškodujejo tumorske celice z manjšimi neželenimi učinki kot kemoterapevtska zdravila in boljšo učinkovitostjo kot tradicionalna protitelesna zdravila proti tumorjem, kar je žarišče raziskav in razvoja tumorskih inovativnih zdravil v zadnjih letih.
Postopek izdelave zdravil ADC
Postopek proizvodnje in priprave ADC je zapleten, glede na različne metode in postopke spajanja lahko celoten postopek grobo razdelimo na tri korake: proizvodnjo monoklonskih protiteles, proizvodnjo citotoksičnega zdravila/linkerja ter proizvodnjo osnovne raztopine in pripravka ADC.
Proizvodnja monoklonskih protiteles: Molekule protiteles so ključne sestavine zdravil ADC in njihova aktivnost je ključnega pomena za učinkovitost zdravila. V proizvodnem procesu je treba najprej aktivirati molekulo protitelesa. Kemične metode, kot je uporaba aktivatorjev (npr. sulfonatov) ali tehnik inženiringa rekombinantnih protiteles, se običajno uporabljajo za spajanje specifičnih funkcionalnih skupin molekule protitelesa s povezovalci ali toksini. Aktivirana molekula protitelesa ima večjo reaktivnost in se lahko specifično veže na ciljni antigen.
Citotoksična zdravila/proizvodnja povezovalca: Spajanje povezovalnega toksina na protitelo je eden od ključnih korakov pri pripravi zdravil ADC. Linker je kemikalija, ki povezuje protitelo z molekulo toksina, običajno spojino z visoko afiniteto, visoko stabilnostjo in nizko toksičnostjo. Molekula toksina se uporablja za ubijanje ciljne celice ali zaviranje njene rasti. Preko premostitvene vloge povezovalca se molekule protitelesa in toksina povežejo, da tvorijo učinkovino zdravila ADC. Strategija in proces reakcije spajanja, ki določata ključne atribute kakovosti, kot sta količina nalaganja zdravila in način porazdelitve nalaganja zdravila, sta neposredno povezana z učinkovitostjo in varnostjo zdravil ADC. Idealna strategija ali tehnologija spajanja ADC mora imeti naslednje značilnosti: A. Kemične vezi ali skupine v veznem delu protitelesa in majhne molekule morajo biti dovolj stabilne, da zagotovijo njihovo stabilnost v obtočnem sistemu; B. Mesto spajanja ne bo motilo delovanja protitelesa, zlasti specifičnosti in visoke afinitete vezave na ciljni antigen; C. Reakcija, vključena v postopek spajanja, mora biti dovolj selektivna in reaktivna, hkrati pa mora biti enostavno nadzorovati nalaganje zdravila in porazdelitev nalaganja zdravila.
Trenutne tehnologije spajanja ADC lahko na splošno razvrstimo v dve kategoriji. Ena je tehnologija pripajanja (pripajanje, ki ni specifično za mesto), posredovano z uporabo naravno reaktivnih aminokislinskih ostankov v zaporedju protiteles (npr. amino skupina stranske verige površinskega lizina in rezervna skupina medverižne disulfidne vezi zmanjšanje), ki ga je sprejelo 13 vrst zdravil ADC, ki so trenutno na trgu; Druga vrsta tehnologije spajanja je uvedba reaktivne skupine na specifično mesto protitelesa s pomočjo kemične modifikacije, tehnologije genskega inženiringa ali modifikacije encimov, nato pa se jo poveže z majhno molekulo toksina, da se izvede tehnologija spajanja, značilna za mesto (ciljno spajanje). . Takšne tehnike vključujejo inženirsko vstavljanje cisteinskega mesta, vstavljanje nenaravnega aminokislinskega mesta, spajanje, posredovano z encimi in N-glikozilacijo, in tako naprej.
Proizvodnja zalog in pripravkov ADC: Končni korak pri pripravi zdravil ADC je izdelava zalog in pripravkov ADC. Stopnja čiščenja odstrani nevezana protitelesa, povezovalne molekule in toksine ter nečistoče in stranske produkte, ki nastanejo med reakcijskim procesom. Postopek čiščenja običajno uporablja različne kromatografske tehnike (npr. gelsko kromatografijo, ionsko izmenjevalno kromatografijo itd.) in filtracijske tehnike (npr. ultrafiltracijo, nanofiltracijo itd.). Po čiščenju je za zahtevano zdravilo ADC značilna visoka čistost in malo nečistoč ter lahko zadosti potrebam kliničnega zdravljenja.
Kot je razvidno iz diagrama poteka proizvodnje in priprave zdravil ADC, je treba vse dopolniti s tehnologijo membranske filtracije, ne glede na to, ali gre za pripravo monoklonskega protitelesa, spajanje obremenitev ali proizvodnjo osnovnih raztopin in pripravo ADC ( bistrenje fermentacijskih brozg, zamenjava pufra, penetracija ultrafiltracije in aseptična filtracija itd.).
Guidling Technology je nacionalno visokotehnološko podjetje, ki se osredotoča na biofarmacevtiko, celično kulturo, čiščenje in koncentracijo biomedicine, diagnostiko in industrijske tekočine. Uspešno smo razvili centrifugalne filtrirne naprave, ultrafiltracijske in mikrofiltracijske kasete, virusni filter, sistem TFF, globinski filter, votla vlakna itd., ki v celoti izpolnjujejo scenarije uporabe biofarmacevtskih izdelkov, celične kulture itd. Naše membrane in membranski filtri se pogosto uporabljajo pri koncentraciji, ekstrakciji in ločevanju predfiltracije, mikrofiltracije, ultrafiltracije in nanofiltracije. Naše številne linije izdelkov, od majhnih laboratorijskih filtrov za enkratno uporabo do proizvodnih filtrirnih sistemov, testiranja sterilnosti, fermentacije, celične kulture in več, izpolnjujejo potrebe testiranja in proizvodnje. Guidling Technology se veseli sodelovanja z vami!
